Arrêté du ministre de la santé du 23 août 2022, fixant les directives relatives aux bonnes pratiques de pharmacovigilance.
JORT numéro 2022-097
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AR
Arrêté du ministre de la santé du 23 août 2022, fixant les directives relatives aux bonnes pratiques de pharmacovigilance.
Le ministre de la santé,
Vu la Constitution,
Vu la n° 69-54 du 26 juillet 1969, réglementant les substances vénéneuses, telle que modifiée et complétée par la n° 2009-30 du 9 juin 2009,
Vu la n° 73-55 du 3 août 1973, organisant les professions pharmaceutiques, ensemble les textes qui l’ont modifiée ou complétée et notamment la n° 2010-30 du 7 juin 2010,
Vu la n° 84-84 du 31 décembre 1984, portant la de finances pour l’année 1985 et notamment son article 78,
Vu la n° 85-91 du 22 novembre 1985, réglementant la fabrication et l’enregistrement des médicaments destinés à la médecine humaine, ensemble les textes qui l’ont modifiée ou complétée et notamment la n° 2001-13 du 30 janvier 2001, relative à la suppression d'autorisations administratives délivrées par les services du ministère de la santé publique dans les diverses activités qui en relèvent,
Vu la n° 91-63 du 29 juillet 1991, relative à l’ sanitaire,
Vu le décret n° 90-1400 du 3 septembre 1990, fixant les règles de bonne pratique de fabrication des médicaments destinés à la médecine humaine, le contrôle de leur qualité, leur conditionnement, leur étiquetage, leur dénomination ainsi que la publicité y afférente,
Vu le décret n° 90-1401 du 3 septembre 1990, fixant les modalités de l'expérimentation médicale ou scientifique des médicaments destinés à la médecine humaine, ensemble les textes qui l'ont modifié ou complété et notamment le décret n° 2014-3657 du 3 octobre 2014,
Vu le décret n° 2006-1118 du 20 avril 2006, fixant la mission, les attributions, l' administrative et financière ainsi que les règles de fonctionnement du centre de pharmacovigilance, tel que modifié et complété par le décret Présidentiel n° 2022-629 du 14 juillet 2022, notamment son article 3,
Vu le décret Présidentiel n° 2021-137 du 11 octobre 2021, portant de la Cheffe du Gouvernement,
Vu le décret Présidentiel n° 2021-138 du 11 octobre 2021, portant des membres du Gouvernement,
Vu l’arrêté du ministre de la santé publique du 10 septembre 1996, fixant les modalités d’octroi d’une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain, son renouvellement et sa cession, tel que complété par l’arrêté du 24 août 2017,
Vu l’arrêté du ministre de la santé publique du 28 mai 2001, portant approbation du cahier des charges relatif à l’expérimentation médicale ou scientifique des médicaments destinés à la médecine humaine, tel que modifié et complété par l’arrêté du 1er juin 2015,
Arrête :
Article premier - Les directives relatives aux bonnes pratiques de pharmacovigilance sont fixées conformément à l’annexe jointe au présent arrêté.
Art. 2 - Les directives relatives aux bonnes pratiques de pharmacovigilance seront actualisées chaque fois que cela s'avère nécessaire.
Art. 3 - Le présent arrêté sera publié au Journal de la République tunisienne.
Tunis, le 23 août 2022.
Le ministre de la santé
Ali Mrabet
Vu
La Cheffe du
Najla Bouden Romdhane
Annexe
Les directives relatives aux bonnes pratiques de Pharmacovigilance
• Liste des abréviations:
- AMM: Autorisation de mise sur le marché.
- CNPV: Centre National "Chalbi Belkahia" de Pharmacovigilance.
- CAPA (Corrective And Preventive Actions): Actions correctives et préventives.
- DPM: Direction de la Pharmacie et du Médicament.
- DSUR (Development Safety Update Report): actualisé de pharmacovigilance pour les produits en développement.
- EU GVP (EU Good Pharmacovigilance Practices): Bonnes pratiques de pharmacovigilance européennes.
- EU : union européenne.
- ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use): Conseil international d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain.
- ICSR (Individual Case Safety Report): de sécurité de cas individuel.
- QPPV (Qualified Person for Pharmacovigilance): Personne qualifiée en charge de la pharmacovigilance.
- LSR (Local Safety Responsible): Responsable local de pharmacovigilance.
- PV: Pharmacovigilance.
- PSMF (Pharmacovigilance System Master File): Dossier Permanent du Système de Pharmacovigilance.
- PSSF (Pharmacovigilance Sub-System File): Dossier du système local de pharmacovigilance.
- PGR/RMP (Risk Management Plan): Plan de gestion des risques.
- PSUR (Periodic Safety Update Report) / PBRER (Periodic Benefit-risk evaluation report): périodique actualisé de sécurité.
- SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction): effet indésirable grave inattendu survenant dans le cadre des recherches biomédicales.
- PASS (Post Authorization Safety Study): Etude de sécurité post-autorisation.
Introduction :
Dans le cadre de l’ du système de pharmacovigilance, seront mises en application les « directives tunisiennes pour les bonnes pratiques de pharmacovigilance » qui se réfèrent aux « Arab Guidelines on Good Pharmacovigilance Practices » elles mêmes inspirées des bonnes pratiques internationales en matière de pharmacovigilance, ainsi que des bonnes pratiques de pharmacovigilance européennes (EU GVP). Ces directives ont pour objectifs de souligner les exigences nationales spécifiques à la Tunisie par aux différentes tâches et responsabilités en pharmacovigilance des détenteurs d’autorisations de mise sur le marché (AMM).
Définitions :
*La pharmacovigilance : la surveillance des médicaments et la prévention du risque d’effets indésirables résultant de leur utilisation, que ce risque soit potentiel ou avéré. Elle repose sur :
- Le recueil des effets indésirables basé principalement sur la spontanée par les professionnels de santé, les patients et les industriels.
- L’enregistrement et l'évaluation des dites informations.
- La mise en place d'enquêtes ou d'études pour analyser les risques.
- la participation à la mise en place et au suivi des plans de gestion des risques.
- L’appréciation du profil de sécurité d’emploi du médicament en fonction des données recueillies.
- La prise de mesures correctives (précautions ou restriction d’emploi, contre-indications, voire retrait du produit) et la communication à l’adresse des professionnels de santé et du public.
- La communication et la diffusion de toute information relative à la sécurité d'emploi du médicament.
*Un évènement indésirable : tout signe, symptôme, syndrome ou maladie qui apparaît ou aggrave l’état du malade, sans nécessité de relation causale avec le produit.
*Un effet indésirable : toute réaction nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d’une fonction physiologique ou résultant d’un mésusage du médicament ou produit. C’est également toute réaction résultant d’un usage abusif, syndrome de sevrage, pharmacodépendance, erreur médicamenteuse ou produit défectueux ou de mauvaise qualité.
- Un effet indésirable attendu est tout effet indésirable décrit dans le résumé des caractéristiques du produit.
- Un effet indésirable inattendu est tout effet indésirable non mentionné dans son type, sa gravité ou sa fréquence dans le résumé des caractéristiques du produit.
- Un effet indésirable grave est tout effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une importante ou durable, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale. Peut également être considéré comme grave tout effet indésirable jugé comme tel par le professionnel de santé mais ne rentrant pas dans le cadre de cette définition réglementaire.
*Un signal : toute information obtenue à partir d’une ou de plusieurs sources (y compris les observations et expériences), suggérant une éventuelle nouvelle causale ou un nouvel aspect d’une connue, entre une intervention et un événement ou un ensemble d’événements reliés, qu’ils soient bénéfiques ou indésirables, et dont la probabilité est jugée suffisante pour justifier une action de vérification.
1. Les systèmes de pharmacovigilance et leurs systèmes de qualité :
Pour la mise en œuvre de leurs activités de pharmacovigilance, les titulaires d’autorisations de mise sur le marché (AMM) et les autorités compétentes du ministère de la santé doivent mettre en place et utiliser des systèmes de pharmacovigilance avec des systèmes de qualité appropriés et efficaces, dédiés à cette fin.
Un système de pharmacovigilance, à l’instar de tout autre système, se caractérise par ses structures, ses processus et ses résultats.
Chaque système de pharmacovigilance ne peut avoir qu’une seule personne qualifiée en charge de la pharmacovigilance (QPPV). La QPPV peut être embauchée par plus d’un titulaire d’AMM dans le cas de sous-traitance par des tiers.
1.1 Responsabilités Générales des titulaires d’AMM en matière de Pharmacovigilance :
1.1.1 Le titulaire d’AMM est responsable des tâches et responsabilités relatives à la Pharmacovigilance. A ce titre, il doit utiliser un système de Pharmacovigilance et un système de qualité efficaces et appropriés au fonctionnement des activités de pharmacovigilance.
1.1.2 Une description du système de pharmacovigilance doit être élaborée par le demandeur d’AMM sous forme de PSMF et maintenue à jour pour tous les produits autorisés.
1.1.3 Le titulaires d’AMM est également responsable du développement et du maintien de systèmes de gestion des risques pour chaque produit.
1.2 Responsabilités du titulaire d’AMM relatives à la QPPV :
1.2.1 Le titulaire d’AMM doit avoir, de manière permanente et continue, une personne possédant les qualifications appropriées, responsable en matière de pharmacovigilance (QPPV) basée en Tunisie.
1.2.2 Pour les laboratoires étrangers titulaires d’AMM, en plus de la QPPV nommée au siège, un responsable local de pharmacovigilance (LSR) rattaché à la QPPV, basé en Tunisie, est exigé.
1.2.3 Le titulaire d’AMM doit soumettre le nom et les coordonnées de la QPPV/ LSR au Centre National "Chalbi Belkahia" de Pharmacovigilance (CNPV) et à la direction de la pharmacie et du médicament (DPM). Toute modification apportée à ces informations doit être communiquée dans les plus brefs délais.
1.2.4 La QPPV et le LSR constituent des postes définis permanents. Les responsabilités de ces derniers doivent être définies dans une description de poste.
1.2.5 La personne désignée doit être dédiée à ce poste, en sa qualité de QPPV ou de LSR.
1.2.6 La relation hiérarchique de la QPPV / LSR sera définie dans un organigramme incluant tous les postes de direction et de supervision.
1.2.7 Les informations relatives à la QPPV/LSR doivent être incluses dans le PSMF/PSSF.
1.2.8 Le titulaire d’AMM doit veiller à ce que la QPPV dispose d’une autorité suffisante lui permettant d’influencer le fonctionnement du système qualité PV et des activités de PV.
1.2.9 Le titulaire d’AMM doit veiller à ce que la QPPV / LSR ait accès au PSMF/PSSF, qu’elle dispose d’autorité suffisante sur ce dernier et qu’elle soit notifiée en cas de changement.
1.2.10 Cette autorité doit permettre à la QPPV/LSR d’apporter des changements au système et au QPPV / LSR de contribuer aux plans de gestion des risques et à la préparation des actions réglementaires en réponse aux éventuelles problématiques de sécurité.
1.2.11 Le titulaire d’AMM doit veiller à la mise en place de mécanismes garantissant que la QPPV / LSR puisse recevoir et accéder à toutes les informations qu’elle pertinentes.
1.2.12 La QPPV doit être en mesure de déclencher un audit lorsqu’elle le approprié. L’équipe managériale doit fournir à la QPPV une copie des actions correctives et préventives (CAPA), au terme de chaque audit du système de PV.
1.3 Qualifications de la QPPV / LSR :
1.3.1 La QPPV doit, au minimum, être titulaire d’un diplôme de médecine ou de pharmacie et disposer d’une formation basique en épidémiologie et en biostatistiques.
1.3.2 La LSR doit être titulaire d’un diplôme de médecine ou de pharmacie ou ayant une expérience minimale de 2 années en pharmacovigilance. Elles doivent disposer des compétences nécessaires en matière de gestion des systèmes de pharmacovigilance, ainsi que d’une ou accès à une dans les domaines associés, tels que l’épidémiologie et les bio-statistiques.
1.3.3 La QPPV/ LSR doit agir en leur qualité d’interlocuteur unique en pharmacovigilance avec les autorités de santé nationales, 24 heures sur 24.
Elle assure également le rôle d’interlocuteur lors des inspections.
2. Dossier Permanent du Système de Pharmacovigilance (PSMF) :
Le PSMF consiste en une description détaillée du système de pharmacovigilance utilisé par le titulaire d’AMM, relatif à un ou plusieurs médicaments autorisés.
2.1 Emplacement du PSMF:
2.1.1 Le PSMF doit être conservé soit sur le site où sont effectuées les principales activités de pharmacovigilance du titulaire d’AMM ou sur le lieu de travail de la QPPV.
2.1.2 Les détails relatifs à l’emplacement du PSMF doivent être notifiés au CNPV et à la DPM et tout changement apporté à cet emplacement doit être immédiatement notifié auxdites autorités.
2.1.3 Le PSMF doit être régulièrement mis à jour et disponible en permanence pour la QPPV.
2.2 Enregistrement du PSMF:
Le CNPV tunisien gère une base de données nationale relative aux informations ci-dessous, fournies et actualisées par les titulaires d’AMM :
- PSMF du titulaire d’AMM ou de son partenaire contractant et son emplacement,
- Les Coordonnées de la QPPV/ LSR,
- Les Produits relevant du système de pharmacovigilance décrit dans le PSMF.
2.3 Contrôle des modifications, registre, versions et archivage :
Toute modification apportée au PSMF doit être enregistrée, de sorte qu’un historique de modifications soit toujours disponible (spécifiant la date et la nature de la modification en question). Les modifications descriptives apportées au PSMF doivent être inscrites dans un registre.
2.4 Informations à introduire dans le PSMF :
Ces informations se référent aux « Arab Guidelines on Good Pharmacovigilance Practices ». Elles doivent être rédigées en langue française ou anglaise et doivent être conformes aux bonnes pratiques de pharmacovigilance.
2.5 Considérations particulières relatives aux Laboratoires étrangers titulaires ou demandeurs d’AMM :
Deux documents sont exigés:
- Le PSMF conformément aux Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance qui constituent le fondement de la présente directive,
- Le dossier du système local de pharmacovigilance (PSSF) qui décrit les principaux éléments relatifs aux activité de pharmacovigilance en Tunisie.
2.6 Accessibilité et Soumission du PSMF/PSSF :
2.6.1 Accessibilité :
2.6.1.1 Le PSMF/PSSF doit être maintenu, régulièrement mis à jour et disponible de manière continue pour la QPPV/LSR.
2.6.1.2 Le PSMF/PSSF doit également être toujours disponible pour inspection, à l’emplacement où il est conservé, indépendamment du fait que l’inspection a été annoncée à l’avance ou non.
2.6.1.3 Le titulaire d’AMM doit maintenir et mettre à disposition, à la demande des autorités, une copie du PSMF/PSSF. Il doit soumettre la copie dans les quatorze (14) jours après réception de la demande de la part des autorités de santé (à moins qu’un autre délai ait été mentionné dans cette demande).
2.6.2 Soumission:
2.6.2.1 Les PSMF/PSSF complets (ainsi que leurs résumés) doivent être soumis à la direction de la pharmacie et du médicament lors de la demande d’AMM ou à distance en l’absence de PSMF soumis en Tunisie dans les cas suivants :
- Le demandeur d’AMM n’a jamais obtenu d’AMM en Tunisie.
- Le demandeur d’AMM n’a jamais soumis de PSMF/PSSF en Tunisie ou est en cours d’établir un nouveau système de pharmacovigilance.
- Le demandeur d’AMM a effectué des changements majeurs au niveau organisationnel telles que des fusions ou des acquisitions ou bien au niveau de son système de pharmacovigilance.
- Le demandeur d’AMM a présenté des manquements majeurs ou critiques lors de l’évaluation précédente de son système de pharmacovigilance par les autorités de santé.
- Ou toute autre situation jugée appropriée par les autorités de santé.
2.6.2.2 En dehors des cas cités ci-dessus, le PSMF et/ou PSSF (selon les cas) ne doivent pas être soumis à chaque évaluation d’une nouvelle demande d’AMM. Au lieu de cela, "un résumé du PSMF" et/ou "un résumé du PSSF" doit être soumis. Il comporte les éléments suivants :
- Les coordonnées du QPPV/LSR qui réside en Tunisie,
- Une déclaration signée par le demandeur d’AMM portant sur le fait que celui-ci dispose des moyens nécessaires pour remplir à l’échelle nationale ses tâches et responsabilités relatives à la pharmacovigilance mentionnées dans ces guidelines,
- Une référence à l’emplacement où le PSMF et/ou le PSSF est conservé.
3. Inspections de pharmacovigilance :
3.1 Les inspections de pharmacovigilance visent à :
- Déterminer si le titulaire d’AMM dispose du personnel, des systèmes et des moyens nécessaires pour remplir ses obligations en matière de pharmacovigilance,
- Identifier, enregistrer et remédier à toute non-conformité susceptible de présenter un risque à la santé,
- Utiliser les résultats d’inspection comme base pour la mise en application d’actions lorsque nécessaire.
3.2 La majorité des inspections seront annoncées. Cependant, il peut parfois être opportun de procéder à des inspections inopinées ou d'annoncer une inspection à court terme.
Dès qu’une non-conformité aux obligations de pharmacovigilance est détectée, les autorités de santé nationales doivent prendre les actions réglementaires nécessaires.
3.3 Les titulaires d’AMM doivent garantir l’élaboration et la mise en application d’un plan approprié détaillant les actions correctives et préventives.
4. Audits de pharmacovigilance :
4.1 Les titulaires d’AMM doivent soumettre, régulièrement, leurs systèmes de pharmacovigilance à des audits axés sur le risque, y compris les audits de ses systèmes de qualité, afin de garantir que le système est conforme aux normes.
4.2 Le titulaire d’AMM doit intégrer au PSMF/PSSF une note concernant les résultats critiques et majeurs de chaque audit de son système de pharmacovigilance.
4.3 Sur la base des résultats de l’audit, le titulaire d’AMM doit garantir l’élaboration et la mise en application d’un plan approprié détaillant les actions correctives et préventives.
5. Systèmes de gestion des risques:
5.1 Le système de gestion des risques consiste en un ensemble d’activités et d’interventions de pharmacovigilance conçues pour identifier, caractériser, prévenir et minimiser les risques inhérents aux médicaments incluant l’évaluation de l’efficacité de ces activités et interventions.
5.2 Le plan de gestion des risques consiste en une description détaillée du système de gestion des risques et s’applique à tous les médicaments à tout point de leur cycle de vie.
5.3 Structure du plan de gestion des risques :
La préparation du plan de gestion des risques doit suivre le modèle de PGR annexé dans l’« Arab Guidelines on Good Pharmacovigilance Practices »
5.4 Les situations où un plan de gestion des risques doit être soumis :
5.4.1 Pour toutes les nouvelles demandes d’AMM nécessitant un PGR, un plan de gestion des risques décrivant le système de gestion des risques que le demandeur d'AMM va mettre en place pour le médicament concerné doit être soumis.
5.4.2 Les autres situations dans lesquelles un PGR ou une mise à jour de celui-ci est requise sont les suivantes :
- une demande comportant un changement significatif à une AMM existante ( nouveau processus de fabrication d’un médicament biologique, indication pédiatrique ou autre changement significatif dans l’indication…),
- à la demande des autorités de santé lorsqu’il y a une préoccupation à propos d’un risque affectant la balance bénéfice-risque,
- à la soumission de résultats finaux d’études impactant le PGR,
- à la soumission d’un PSUR pour un médicament lorsque les nouvelles données présentes dans ce PSUR affectent directement le PGR,
- au moment du renouvellement d’une demande d’AMM, si le produit dispose d’un PGR.
5.4.3 Toute mise à jour du PGR doit être soumise au CNPV et à la DPM.
5.5 Formats des plans de gestion des risques (PGR/RMP) :
Ce document fournit trois (3) formats pour le PGR :
- Le RMP intégré : avec tous les modules en un seul document (par exemple pour les innovateurs ne disposant pas de RMP EU, bio-similaires, etc…).
- Le format abrégé: approprié pour les médicaments génériques.
- Version nationale du RMP: Ce format annexé au plan de gestion des risques. Cette annexe s’applique pour les laboratoires multinationaux. Ce document doit être présenté en langue française et contenir au minimum les éléments suivants:
- Un résumé des préoccupations de sécurité liées au produit : les risques identifiés importants, les risques potentiels importants et les informations manquantes.
- Toutes les activités de pharmacovigilance mentionnées dans le PGR/RMP par préoccupation de sécurité.
Généralement, il est requis que toutes les activités du plan de gestion du risque appliquées à l’échelle globale soient appliquées par défaut également en Tunisie et en particulier les mesures de minimisation de risque. Le détenteur d’AMM est tenu de les respecter, sauf indication contraire clairement justifiée dans l’annexe locale et approuvée par le CNPV.
6. Gestion et des effets indésirables des médicaments :
6.1 Responsabilités du titulaire d’AMM :
6.1.1 Chaque titulaire d’AMM doit disposer d’un système de collecte et d’enregistrement de tous les rapports relatifs aux effets indésirables qui lui sont notifiés, que ces notifications soient spontanées ou qu’elles surviennent dans le cadre d’une étude post-autorisation.
6.1.2 Le titulaire d’AMM doit établir des mécanismes de traçabilité et de suivi des évènements indésirables.
6.1.3 Les données et documents de pharmacovigilance doivent être conservés aussi longtemps que le médicament est autorisé et pendant au moins les 10 années qui suivent l’expiration de l’AMM.
6.1.4 Les responsabilités du titulaire d’AMM s’appliquent aux rapports relatifs aux médicaments pour lesquels la propriété ne peut être exclue sur la base de l’un des critères suivants : nom du médicament, nom du principe actif, forme pharmaceutique, numéro de lot et voie d’administration.
6.1.5 Le titulaire d’AMM doit garantir que toute information relative à tout évènement indésirable susceptible d’être lié à au moins un des principes actifs de ses médicaments autorisés en Tunisie, lui soit notifiée par toutes les entreprises établies en dehors de la Tunisie et relevant de la même maison mère (groupe d’entreprises, bailleurs de licence…).
6.2 Rapports Spontanés :
Les titulaires d’AMM doivent rapporter au CNPV tous les rapports relatifs aux évènements indésirables survenus en Tunisie, qui leur sont notifiés spontanément par des professionnels de santé ou par des consommateurs.
6.3 Rapports Sollicités :
Les titulaires d’AMM doivent rapporter au CNPV et à la DPM tous les évènements indésirables survenus, en Tunisie, lors d’études post-autorisation (observationnelles), programme de support aux patients, études de marché,…etc
6.4 Rapports de cas publiés dans les publications médicales et scientifiques :
Le titulaire d’AMM doit réaliser une surveillance de la littérature scientifique et des bases de données de référence dans le but d'identifier et enregistrer les observations relatives aux évènements indésirables associés à l'utilisation du ou des principe(s) actif(s) de ces médicaments ou produits et déclarer ces observations.
6.5 Evènements indésirables associés à un défaut de qualité ou à un médicament contrefait :
Lorsqu’un sur une suspicion d’effet indésirable est associé à une suspicion de ou un défaut de qualité d’un médicament, un de sécurité de cas individuel.(ICSR) valide doit être rapporté.
6.6 Présomption de transmission d’un agent infectieux par le biais d’un médicament :
Aux fins de notification, toute présomption de transmission d’un agent infectieux par le biais d’un médicament doit être considérée comme étant un évènement indésirable grave et, à ce titre, doit être notifiée dans un délai de 15 jours.
6.7 Situations particulières :
6.7.1 Utilisation d’un médicament pendant la grossesse ou l’allaitement :
6.7.1.1 Les rapports relatifs à une éventuelle exposition de l’embryon ou du fœtus à des médicaments, soit à travers l’exposition de la mère ou transmission d’un médicament via le sperme du père exposé, doivent faire l’ de suivi afin de collecter toutes les informations relatives au terme de la grossesse et au développement du nouveau-né.
6.7.1.2 Les cas individuels avec des résultats anormaux associés à la prise d’un médicament pendant la grossesse sont classés comme graves et doivent être rapportés. Ceci concerne essentiellement les:
- Rapports sur les anomalies congénitales ou les retards de développement chez le fœtus ou le nouveau-né,
- Rapports sur les morts fœtales et les fausses couches,
- Rapports sur les évènements indésirables observés chez le nouveau-né qui sont classés comme graves.
6.7.1.3 Les évènements indésirables pouvant se manifester chez les nouveau-nés suite à l’exposition à un médicament par voie d’allaitement doivent être rapportés (dans des délais variables selon leurs gravités)
6.7.2 Utilisation d’un médicament chez les enfants ou les sujets âgés :
Des efforts raisonnables doivent être déployés en vue d’obtenir et de soumettre l’âge ou le groupe d’âge du patient lorsqu’un cas est rapporté par un professionnel de santé ou par le patient lui-même, afin d’être en mesure d’identifier les éventuels signaux de sécurité spécifiques à une population particulière.
6.7.3 Rapports concernant les overdoses, les abus, l’usage impropre, l’utilisation « off-label » (hors AMM) et les erreurs de prescription :
Les rapports concernant les overdoses, les abus, l’usage impropre, l’utilisation hors AMM, les erreurs de prescription ou encore l’exposition, les omissions, l’automédication, les erreurs de médication ou l’exposition en à la profession, sans évènements indésirables associés, ne doivent pas être rapportés en tant que ICSRs. Ils doivent être pris en considération dans les PSURs, le cas échéant. Dans le cas où ces rapports présentent des problématiques de sécurité pouvant avoir un impact sur le bénéfice-risque du médicament, ils doivent être notifiés au Centre National "Chalbi Belkahia "de Pharmacovigilance dans les plus brefs délais. Les rapports associés à des évènements indésirables doivent être notifiés.
6.7.4 Absence d’efficacité thérapeutique:
Les rapports concernant l’absence d’efficacité thérapeutique doivent être enregistrés et faire l’ de suivi si incomplets. Ils ne doivent pas faire l’ de notification, mais doivent être discutés dans les PSURs, le cas échéant.
6.8 Règles de de sécurité inhérentes aux essais cliniques interventionnelles et aux études post-autorisation :
6.8.1 Les règles de pharmacovigilance établies par cette directive ne s’appliquent pas aux médicaments expérimentaux et aux médicaments non expérimentaux utilisés dans le cadre d’essais cliniques.
6.8.2 Les exigences relatives à la pharmacovigilance des essais cliniques en Tunisie sont développées dans les textes réglementaires relatifs à l'expérimentation médicale ou scientifique des médicaments destinés à la médecine humaine.
6.8.3 Les études de sécurité ou d’efficacité post-autorisation exigées par les autorités de santé ou menées volontairement par les titulaires d’AMM peuvent revêtir la forme d’essais cliniques ou d’études non interventionnelles.
6.8.4 Seuls les ICSRs valides peuvent faire l’ de notifications. Tous les rapports d’évènements indésirables doivent d’abord être validés avant d’être notifiés au CNPV, afin de s’assurer que les critères minimaux nécessaires à la sont réunis (directive ICH-E2D), soit :
- Un ou plusieurs rapporteurs identifiables (source primaire) et qualifiés (médecin, pharmacien, autre professionnel de santé, avocat, consommateur ou tout autre professionnel), leurs noms, initiales ou adresses. Dans la mesure du possible, les détails de contact du ou des rapporteurs doivent être inscrits de sorte à permettre le suivi.
- Un patient identifiable caractérisé par ses initiales, son numéro d’identification, sa date de naissance, son âge ou groupe d’âge et son genre. Les informations doivent être aussi complètes que possible.
- Un ou plusieurs médicament(s) ou substance(s) suspecté(s).
- Un ou plusieurs évènements indésirables.
6.8.5 Modalités de des ICSR :
La des SUSARs et des ICSRs au CNPV est faite via l’adresse email suivante: [email protected].
6.8.6 Délais de notification :
- Les ICSRs valides nationaux graves, doivent être rapportés au CNPV par le titulaire d’AMM dans un délai de 15 jours à compter de la date de réception des rapports,
- Les ICSRs valides nationaux non graves, doivent être rapportés au CNPV par le titulaire d’AMM dans un délai de 90 jours à compter de la date de réception des rapports,
- Les ICSRs valides internationaux graves, doivent être inclus dans le PSUR.
7. périodique actualisé de sécurité (PSUR/PBRER) :
7.1 Les PSURs sont des documents de pharmacovigilance destinés à fournir une évaluation du bénéfice-risque d’un médicament. Ils doivent être soumis par le titulaire d’AMM pour tous les médicaments enregistrés en Tunisie, conformément à un délai imparti, durant la phase de post-autorisation.
7.2 Le format et le contenu du PSUR requis en Tunisie ainsi qu’en Europe et dans les pays Arabes sont ceux du PBRER (periodic benefit-riskévaluation report) décrit dans la ligne directive ICH-E2C (R2).
7.3 Dates et fréquence de soumission des PSUR/PBRERs :
Les PSURs doivent être soumis conformément à la « liste des dates de référence EU » adoptée dans la directive ICH-E2C (R2).
7.4 Calendrier de soumission de PSUR/PBRERs :
- Dans les 70 jours calendaires à compter de la date de clôture des données (jour 0) pour les PSUR/PBRERs couvrant des intervalles allant jusqu’à 12 mois (y compris les intervalles d’exactement 12 mois) et,
- Dans les 90 jours calendaires à compter de la date de clôture des données (jour 0) pour les PSUR/PBRERs couvrant des intervalles de plus de 12 mois.
7.4.1 Le délai de soumission des PSURs ad hoc exigé par les autorités de réglementation sera spécifié dans la demande. Sinon, les PSURs ad hoc devront être soumis dans les 90 jours calendaires à compter du « data lock point ».
7.4.2 Pour éviter la duplication d’efforts, une seule évaluation de PSUR/PBRERs sera effectuée pour les différents médicaments contenant un même principe actif.
7.5 Contenu du PSUR :
7.5.1 Les laboratoires étrangers sont tenus de préparer et de soumettre avec le PSUR/PBRER une annexe en langue française (dans le même délai).
Cette annexe doit contenir au minimum les informations suivantes:
- Un résumé du PSUR/PBRER,
- Une traduction de la section « les conclusions et les actions » du PSUR/PBRER.
7.5.2 Un PSUR abrégé, approprié aux médicaments génériques en Tunisie, peut être utilisé. La page de garde doit porter la mention "PSUR abrégé".
7.5.3 Les sections non requises pour les produits génériques dans le PSUR abrégé ne doivent pas être omises. Indiquer plutôt que ces sections ne s’appliquent pas aux génériques en faisant référence à la présente directive ICH-E2D.
8. Etudes de sécurité post-autorisation :
8.1 Une étude de sécurité post-autorisation (PASS) consiste en toute étude portant sur un médicament autorisé menée dans le but d’identifier, de caractériser ou de quantifier un risque de sécurité, de confirmer le profil de sécurité du médicament ou d’évaluer l’efficacité des mesures de gestion du risque.
Cette directive s’applique aux PASSs non interventionnelles instiguées, gérées ou financées par le titulaire d’AMM et menées en Tunisie.
8.2 Le titulaire d’AMM doit, en matière de PASSs non interventionnelles, veiller au respect de ses obligations en matière de pharmacovigilance relatives à l’étude et garantir que cette dernière puisse faire l’ d’audit, d’inspection et de vérification. Les évènements indésirables doivent être rapportés aux autorités sanitaires conformément aux dispositions du paragraphe n°6 susvisé. Les procédures de collecte, de gestion, y compris la révision par le titulaire d’AMM si approprié et de des évènements et ou effets indésirables doivent être mises en place et résumées dans le protocole de l’étude.
9. Gestion des signaux :
9.1 Processus de gestion des signaux :
L’ensemble des activités effectuées pour déterminer si, sur la base d’un examen des rapports de sécurité de cas individuel (ICSRs), des données agrégées provenant des études ou systèmes actifs de surveillance, de la littérature et d’autres sources de données, il existe de nouveaux risques associés au principe actif ou au médicament ou si des changements sont survenus sur les risques déjà connus.
9.2 Rôles et responsabilités du titulaire d’AMM :
Le titulaire d’AMM doit :
- surveiller les données de sa base de données,
- valider tout signal détecté,
- notifier par écrit, en tant que problématique de sécurité émergente, au Centre National "Chalbi Belkahia" de Pharmacovigilance et à la direction de la pharmacie et du médicament, toutes problématiques de sécurité associées à son activité de détection de signal pouvant avoir un impact sur le bénéfice/risque du médicament et/ou des implications sur la santé publique,
- collaborer avec le Centre National "Chalbi Belkahia" de Pharmacovigilance pour l’évaluation des signaux en lui fournissant des informations supplémentaires chaque fois que nécessaire,
- conserver une piste de vérification de ses activités de détection de signaux.
10. Surveillance renforcée :
10.1 Un statut de surveillance supplémentaire peut être attribué à un médicament au moment de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché (en particulier pour les médicaments contenant une nouvelle substance active et pour tous les médicaments biologiques) ou, dans certains cas, à des stades ultérieurs du cycle de vie du produit, lorsqu'un nouveau problème de sécurité a été identifié. La liste européenne est adoptée en Tunisie.
10.2 Ces médicaments doivent être facilement identifiables par un triangle équilatéral inversé de couleur noire au niveau du RCP et de la notice. Ce triangle sera accompagné d’une note explicative dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP). La même note sera également intégrée dans la notice.
Cette note explicative doit inciter les professionnels de santé et les patients à rapporter toutes les éventuelles réactions indésirables.
Le ministre de la santé,
Vu la Constitution,
Vu la n° 69-54 du 26 juillet 1969, réglementant les substances vénéneuses, telle que modifiée et complétée par la n° 2009-30 du 9 juin 2009,
Vu la n° 73-55 du 3 août 1973, organisant les professions pharmaceutiques, ensemble les textes qui l’ont modifiée ou complétée et notamment la n° 2010-30 du 7 juin 2010,
Vu la n° 84-84 du 31 décembre 1984, portant la de finances pour l’année 1985 et notamment son article 78,
Vu la n° 85-91 du 22 novembre 1985, réglementant la fabrication et l’enregistrement des médicaments destinés à la médecine humaine, ensemble les textes qui l’ont modifiée ou complétée et notamment la n° 2001-13 du 30 janvier 2001, relative à la suppression d'autorisations administratives délivrées par les services du ministère de la santé publique dans les diverses activités qui en relèvent,
Vu la n° 91-63 du 29 juillet 1991, relative à l’ sanitaire,
Vu le décret n° 90-1400 du 3 septembre 1990, fixant les règles de bonne pratique de fabrication des médicaments destinés à la médecine humaine, le contrôle de leur qualité, leur conditionnement, leur étiquetage, leur dénomination ainsi que la publicité y afférente,
Vu le décret n° 90-1401 du 3 septembre 1990, fixant les modalités de l'expérimentation médicale ou scientifique des médicaments destinés à la médecine humaine, ensemble les textes qui l'ont modifié ou complété et notamment le décret n° 2014-3657 du 3 octobre 2014,
Vu le décret n° 2006-1118 du 20 avril 2006, fixant la mission, les attributions, l' administrative et financière ainsi que les règles de fonctionnement du centre de pharmacovigilance, tel que modifié et complété par le décret Présidentiel n° 2022-629 du 14 juillet 2022, notamment son article 3,
Vu le décret Présidentiel n° 2021-137 du 11 octobre 2021, portant de la Cheffe du Gouvernement,
Vu le décret Présidentiel n° 2021-138 du 11 octobre 2021, portant des membres du Gouvernement,
Vu l’arrêté du ministre de la santé publique du 10 septembre 1996, fixant les modalités d’octroi d’une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain, son renouvellement et sa cession, tel que complété par l’arrêté du 24 août 2017,
Vu l’arrêté du ministre de la santé publique du 28 mai 2001, portant approbation du cahier des charges relatif à l’expérimentation médicale ou scientifique des médicaments destinés à la médecine humaine, tel que modifié et complété par l’arrêté du 1er juin 2015,
Arrête :
Article premier - Les directives relatives aux bonnes pratiques de pharmacovigilance sont fixées conformément à l’annexe jointe au présent arrêté.
Art. 2 - Les directives relatives aux bonnes pratiques de pharmacovigilance seront actualisées chaque fois que cela s'avère nécessaire.
Art. 3 - Le présent arrêté sera publié au Journal de la République tunisienne.
Tunis, le 23 août 2022.
Le ministre de la santé
Ali Mrabet
Vu
La Cheffe du
Najla Bouden Romdhane
Annexe
Les directives relatives aux bonnes pratiques de Pharmacovigilance
• Liste des abréviations:
- AMM: Autorisation de mise sur le marché.
- CNPV: Centre National "Chalbi Belkahia" de Pharmacovigilance.
- CAPA (Corrective And Preventive Actions): Actions correctives et préventives.
- DPM: Direction de la Pharmacie et du Médicament.
- DSUR (Development Safety Update Report): actualisé de pharmacovigilance pour les produits en développement.
- EU GVP (EU Good Pharmacovigilance Practices): Bonnes pratiques de pharmacovigilance européennes.
- EU : union européenne.
- ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use): Conseil international d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain.
- ICSR (Individual Case Safety Report): de sécurité de cas individuel.
- QPPV (Qualified Person for Pharmacovigilance): Personne qualifiée en charge de la pharmacovigilance.
- LSR (Local Safety Responsible): Responsable local de pharmacovigilance.
- PV: Pharmacovigilance.
- PSMF (Pharmacovigilance System Master File): Dossier Permanent du Système de Pharmacovigilance.
- PSSF (Pharmacovigilance Sub-System File): Dossier du système local de pharmacovigilance.
- PGR/RMP (Risk Management Plan): Plan de gestion des risques.
- PSUR (Periodic Safety Update Report) / PBRER (Periodic Benefit-risk evaluation report): périodique actualisé de sécurité.
- SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction): effet indésirable grave inattendu survenant dans le cadre des recherches biomédicales.
- PASS (Post Authorization Safety Study): Etude de sécurité post-autorisation.
Introduction :
Dans le cadre de l’ du système de pharmacovigilance, seront mises en application les « directives tunisiennes pour les bonnes pratiques de pharmacovigilance » qui se réfèrent aux « Arab Guidelines on Good Pharmacovigilance Practices » elles mêmes inspirées des bonnes pratiques internationales en matière de pharmacovigilance, ainsi que des bonnes pratiques de pharmacovigilance européennes (EU GVP). Ces directives ont pour objectifs de souligner les exigences nationales spécifiques à la Tunisie par aux différentes tâches et responsabilités en pharmacovigilance des détenteurs d’autorisations de mise sur le marché (AMM).
Définitions :
*La pharmacovigilance : la surveillance des médicaments et la prévention du risque d’effets indésirables résultant de leur utilisation, que ce risque soit potentiel ou avéré. Elle repose sur :
- Le recueil des effets indésirables basé principalement sur la spontanée par les professionnels de santé, les patients et les industriels.
- L’enregistrement et l'évaluation des dites informations.
- La mise en place d'enquêtes ou d'études pour analyser les risques.
- la participation à la mise en place et au suivi des plans de gestion des risques.
- L’appréciation du profil de sécurité d’emploi du médicament en fonction des données recueillies.
- La prise de mesures correctives (précautions ou restriction d’emploi, contre-indications, voire retrait du produit) et la communication à l’adresse des professionnels de santé et du public.
- La communication et la diffusion de toute information relative à la sécurité d'emploi du médicament.
*Un évènement indésirable : tout signe, symptôme, syndrome ou maladie qui apparaît ou aggrave l’état du malade, sans nécessité de relation causale avec le produit.
*Un effet indésirable : toute réaction nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d’une fonction physiologique ou résultant d’un mésusage du médicament ou produit. C’est également toute réaction résultant d’un usage abusif, syndrome de sevrage, pharmacodépendance, erreur médicamenteuse ou produit défectueux ou de mauvaise qualité.
- Un effet indésirable attendu est tout effet indésirable décrit dans le résumé des caractéristiques du produit.
- Un effet indésirable inattendu est tout effet indésirable non mentionné dans son type, sa gravité ou sa fréquence dans le résumé des caractéristiques du produit.
- Un effet indésirable grave est tout effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une importante ou durable, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale. Peut également être considéré comme grave tout effet indésirable jugé comme tel par le professionnel de santé mais ne rentrant pas dans le cadre de cette définition réglementaire.
*Un signal : toute information obtenue à partir d’une ou de plusieurs sources (y compris les observations et expériences), suggérant une éventuelle nouvelle causale ou un nouvel aspect d’une connue, entre une intervention et un événement ou un ensemble d’événements reliés, qu’ils soient bénéfiques ou indésirables, et dont la probabilité est jugée suffisante pour justifier une action de vérification.
1. Les systèmes de pharmacovigilance et leurs systèmes de qualité :
Pour la mise en œuvre de leurs activités de pharmacovigilance, les titulaires d’autorisations de mise sur le marché (AMM) et les autorités compétentes du ministère de la santé doivent mettre en place et utiliser des systèmes de pharmacovigilance avec des systèmes de qualité appropriés et efficaces, dédiés à cette fin.
Un système de pharmacovigilance, à l’instar de tout autre système, se caractérise par ses structures, ses processus et ses résultats.
Chaque système de pharmacovigilance ne peut avoir qu’une seule personne qualifiée en charge de la pharmacovigilance (QPPV). La QPPV peut être embauchée par plus d’un titulaire d’AMM dans le cas de sous-traitance par des tiers.
1.1 Responsabilités Générales des titulaires d’AMM en matière de Pharmacovigilance :
1.1.1 Le titulaire d’AMM est responsable des tâches et responsabilités relatives à la Pharmacovigilance. A ce titre, il doit utiliser un système de Pharmacovigilance et un système de qualité efficaces et appropriés au fonctionnement des activités de pharmacovigilance.
1.1.2 Une description du système de pharmacovigilance doit être élaborée par le demandeur d’AMM sous forme de PSMF et maintenue à jour pour tous les produits autorisés.
1.1.3 Le titulaires d’AMM est également responsable du développement et du maintien de systèmes de gestion des risques pour chaque produit.
1.2 Responsabilités du titulaire d’AMM relatives à la QPPV :
1.2.1 Le titulaire d’AMM doit avoir, de manière permanente et continue, une personne possédant les qualifications appropriées, responsable en matière de pharmacovigilance (QPPV) basée en Tunisie.
1.2.2 Pour les laboratoires étrangers titulaires d’AMM, en plus de la QPPV nommée au siège, un responsable local de pharmacovigilance (LSR) rattaché à la QPPV, basé en Tunisie, est exigé.
1.2.3 Le titulaire d’AMM doit soumettre le nom et les coordonnées de la QPPV/ LSR au Centre National "Chalbi Belkahia" de Pharmacovigilance (CNPV) et à la direction de la pharmacie et du médicament (DPM). Toute modification apportée à ces informations doit être communiquée dans les plus brefs délais.
1.2.4 La QPPV et le LSR constituent des postes définis permanents. Les responsabilités de ces derniers doivent être définies dans une description de poste.
1.2.5 La personne désignée doit être dédiée à ce poste, en sa qualité de QPPV ou de LSR.
1.2.6 La relation hiérarchique de la QPPV / LSR sera définie dans un organigramme incluant tous les postes de direction et de supervision.
1.2.7 Les informations relatives à la QPPV/LSR doivent être incluses dans le PSMF/PSSF.
1.2.8 Le titulaire d’AMM doit veiller à ce que la QPPV dispose d’une autorité suffisante lui permettant d’influencer le fonctionnement du système qualité PV et des activités de PV.
1.2.9 Le titulaire d’AMM doit veiller à ce que la QPPV / LSR ait accès au PSMF/PSSF, qu’elle dispose d’autorité suffisante sur ce dernier et qu’elle soit notifiée en cas de changement.
1.2.10 Cette autorité doit permettre à la QPPV/LSR d’apporter des changements au système et au QPPV / LSR de contribuer aux plans de gestion des risques et à la préparation des actions réglementaires en réponse aux éventuelles problématiques de sécurité.
1.2.11 Le titulaire d’AMM doit veiller à la mise en place de mécanismes garantissant que la QPPV / LSR puisse recevoir et accéder à toutes les informations qu’elle pertinentes.
1.2.12 La QPPV doit être en mesure de déclencher un audit lorsqu’elle le approprié. L’équipe managériale doit fournir à la QPPV une copie des actions correctives et préventives (CAPA), au terme de chaque audit du système de PV.
1.3 Qualifications de la QPPV / LSR :
1.3.1 La QPPV doit, au minimum, être titulaire d’un diplôme de médecine ou de pharmacie et disposer d’une formation basique en épidémiologie et en biostatistiques.
1.3.2 La LSR doit être titulaire d’un diplôme de médecine ou de pharmacie ou ayant une expérience minimale de 2 années en pharmacovigilance. Elles doivent disposer des compétences nécessaires en matière de gestion des systèmes de pharmacovigilance, ainsi que d’une ou accès à une dans les domaines associés, tels que l’épidémiologie et les bio-statistiques.
1.3.3 La QPPV/ LSR doit agir en leur qualité d’interlocuteur unique en pharmacovigilance avec les autorités de santé nationales, 24 heures sur 24.
Elle assure également le rôle d’interlocuteur lors des inspections.
2. Dossier Permanent du Système de Pharmacovigilance (PSMF) :
Le PSMF consiste en une description détaillée du système de pharmacovigilance utilisé par le titulaire d’AMM, relatif à un ou plusieurs médicaments autorisés.
2.1 Emplacement du PSMF:
2.1.1 Le PSMF doit être conservé soit sur le site où sont effectuées les principales activités de pharmacovigilance du titulaire d’AMM ou sur le lieu de travail de la QPPV.
2.1.2 Les détails relatifs à l’emplacement du PSMF doivent être notifiés au CNPV et à la DPM et tout changement apporté à cet emplacement doit être immédiatement notifié auxdites autorités.
2.1.3 Le PSMF doit être régulièrement mis à jour et disponible en permanence pour la QPPV.
2.2 Enregistrement du PSMF:
Le CNPV tunisien gère une base de données nationale relative aux informations ci-dessous, fournies et actualisées par les titulaires d’AMM :
- PSMF du titulaire d’AMM ou de son partenaire contractant et son emplacement,
- Les Coordonnées de la QPPV/ LSR,
- Les Produits relevant du système de pharmacovigilance décrit dans le PSMF.
2.3 Contrôle des modifications, registre, versions et archivage :
Toute modification apportée au PSMF doit être enregistrée, de sorte qu’un historique de modifications soit toujours disponible (spécifiant la date et la nature de la modification en question). Les modifications descriptives apportées au PSMF doivent être inscrites dans un registre.
2.4 Informations à introduire dans le PSMF :
Ces informations se référent aux « Arab Guidelines on Good Pharmacovigilance Practices ». Elles doivent être rédigées en langue française ou anglaise et doivent être conformes aux bonnes pratiques de pharmacovigilance.
2.5 Considérations particulières relatives aux Laboratoires étrangers titulaires ou demandeurs d’AMM :
Deux documents sont exigés:
- Le PSMF conformément aux Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance qui constituent le fondement de la présente directive,
- Le dossier du système local de pharmacovigilance (PSSF) qui décrit les principaux éléments relatifs aux activité de pharmacovigilance en Tunisie.
2.6 Accessibilité et Soumission du PSMF/PSSF :
2.6.1 Accessibilité :
2.6.1.1 Le PSMF/PSSF doit être maintenu, régulièrement mis à jour et disponible de manière continue pour la QPPV/LSR.
2.6.1.2 Le PSMF/PSSF doit également être toujours disponible pour inspection, à l’emplacement où il est conservé, indépendamment du fait que l’inspection a été annoncée à l’avance ou non.
2.6.1.3 Le titulaire d’AMM doit maintenir et mettre à disposition, à la demande des autorités, une copie du PSMF/PSSF. Il doit soumettre la copie dans les quatorze (14) jours après réception de la demande de la part des autorités de santé (à moins qu’un autre délai ait été mentionné dans cette demande).
2.6.2 Soumission:
2.6.2.1 Les PSMF/PSSF complets (ainsi que leurs résumés) doivent être soumis à la direction de la pharmacie et du médicament lors de la demande d’AMM ou à distance en l’absence de PSMF soumis en Tunisie dans les cas suivants :
- Le demandeur d’AMM n’a jamais obtenu d’AMM en Tunisie.
- Le demandeur d’AMM n’a jamais soumis de PSMF/PSSF en Tunisie ou est en cours d’établir un nouveau système de pharmacovigilance.
- Le demandeur d’AMM a effectué des changements majeurs au niveau organisationnel telles que des fusions ou des acquisitions ou bien au niveau de son système de pharmacovigilance.
- Le demandeur d’AMM a présenté des manquements majeurs ou critiques lors de l’évaluation précédente de son système de pharmacovigilance par les autorités de santé.
- Ou toute autre situation jugée appropriée par les autorités de santé.
2.6.2.2 En dehors des cas cités ci-dessus, le PSMF et/ou PSSF (selon les cas) ne doivent pas être soumis à chaque évaluation d’une nouvelle demande d’AMM. Au lieu de cela, "un résumé du PSMF" et/ou "un résumé du PSSF" doit être soumis. Il comporte les éléments suivants :
- Les coordonnées du QPPV/LSR qui réside en Tunisie,
- Une déclaration signée par le demandeur d’AMM portant sur le fait que celui-ci dispose des moyens nécessaires pour remplir à l’échelle nationale ses tâches et responsabilités relatives à la pharmacovigilance mentionnées dans ces guidelines,
- Une référence à l’emplacement où le PSMF et/ou le PSSF est conservé.
3. Inspections de pharmacovigilance :
3.1 Les inspections de pharmacovigilance visent à :
- Déterminer si le titulaire d’AMM dispose du personnel, des systèmes et des moyens nécessaires pour remplir ses obligations en matière de pharmacovigilance,
- Identifier, enregistrer et remédier à toute non-conformité susceptible de présenter un risque à la santé,
- Utiliser les résultats d’inspection comme base pour la mise en application d’actions lorsque nécessaire.
3.2 La majorité des inspections seront annoncées. Cependant, il peut parfois être opportun de procéder à des inspections inopinées ou d'annoncer une inspection à court terme.
Dès qu’une non-conformité aux obligations de pharmacovigilance est détectée, les autorités de santé nationales doivent prendre les actions réglementaires nécessaires.
3.3 Les titulaires d’AMM doivent garantir l’élaboration et la mise en application d’un plan approprié détaillant les actions correctives et préventives.
4. Audits de pharmacovigilance :
4.1 Les titulaires d’AMM doivent soumettre, régulièrement, leurs systèmes de pharmacovigilance à des audits axés sur le risque, y compris les audits de ses systèmes de qualité, afin de garantir que le système est conforme aux normes.
4.2 Le titulaire d’AMM doit intégrer au PSMF/PSSF une note concernant les résultats critiques et majeurs de chaque audit de son système de pharmacovigilance.
4.3 Sur la base des résultats de l’audit, le titulaire d’AMM doit garantir l’élaboration et la mise en application d’un plan approprié détaillant les actions correctives et préventives.
5. Systèmes de gestion des risques:
5.1 Le système de gestion des risques consiste en un ensemble d’activités et d’interventions de pharmacovigilance conçues pour identifier, caractériser, prévenir et minimiser les risques inhérents aux médicaments incluant l’évaluation de l’efficacité de ces activités et interventions.
5.2 Le plan de gestion des risques consiste en une description détaillée du système de gestion des risques et s’applique à tous les médicaments à tout point de leur cycle de vie.
5.3 Structure du plan de gestion des risques :
La préparation du plan de gestion des risques doit suivre le modèle de PGR annexé dans l’« Arab Guidelines on Good Pharmacovigilance Practices »
5.4 Les situations où un plan de gestion des risques doit être soumis :
5.4.1 Pour toutes les nouvelles demandes d’AMM nécessitant un PGR, un plan de gestion des risques décrivant le système de gestion des risques que le demandeur d'AMM va mettre en place pour le médicament concerné doit être soumis.
5.4.2 Les autres situations dans lesquelles un PGR ou une mise à jour de celui-ci est requise sont les suivantes :
- une demande comportant un changement significatif à une AMM existante ( nouveau processus de fabrication d’un médicament biologique, indication pédiatrique ou autre changement significatif dans l’indication…),
- à la demande des autorités de santé lorsqu’il y a une préoccupation à propos d’un risque affectant la balance bénéfice-risque,
- à la soumission de résultats finaux d’études impactant le PGR,
- à la soumission d’un PSUR pour un médicament lorsque les nouvelles données présentes dans ce PSUR affectent directement le PGR,
- au moment du renouvellement d’une demande d’AMM, si le produit dispose d’un PGR.
5.4.3 Toute mise à jour du PGR doit être soumise au CNPV et à la DPM.
5.5 Formats des plans de gestion des risques (PGR/RMP) :
Ce document fournit trois (3) formats pour le PGR :
- Le RMP intégré : avec tous les modules en un seul document (par exemple pour les innovateurs ne disposant pas de RMP EU, bio-similaires, etc…).
- Le format abrégé: approprié pour les médicaments génériques.
- Version nationale du RMP: Ce format annexé au plan de gestion des risques. Cette annexe s’applique pour les laboratoires multinationaux. Ce document doit être présenté en langue française et contenir au minimum les éléments suivants:
- Un résumé des préoccupations de sécurité liées au produit : les risques identifiés importants, les risques potentiels importants et les informations manquantes.
- Toutes les activités de pharmacovigilance mentionnées dans le PGR/RMP par préoccupation de sécurité.
Généralement, il est requis que toutes les activités du plan de gestion du risque appliquées à l’échelle globale soient appliquées par défaut également en Tunisie et en particulier les mesures de minimisation de risque. Le détenteur d’AMM est tenu de les respecter, sauf indication contraire clairement justifiée dans l’annexe locale et approuvée par le CNPV.
6. Gestion et des effets indésirables des médicaments :
6.1 Responsabilités du titulaire d’AMM :
6.1.1 Chaque titulaire d’AMM doit disposer d’un système de collecte et d’enregistrement de tous les rapports relatifs aux effets indésirables qui lui sont notifiés, que ces notifications soient spontanées ou qu’elles surviennent dans le cadre d’une étude post-autorisation.
6.1.2 Le titulaire d’AMM doit établir des mécanismes de traçabilité et de suivi des évènements indésirables.
6.1.3 Les données et documents de pharmacovigilance doivent être conservés aussi longtemps que le médicament est autorisé et pendant au moins les 10 années qui suivent l’expiration de l’AMM.
6.1.4 Les responsabilités du titulaire d’AMM s’appliquent aux rapports relatifs aux médicaments pour lesquels la propriété ne peut être exclue sur la base de l’un des critères suivants : nom du médicament, nom du principe actif, forme pharmaceutique, numéro de lot et voie d’administration.
6.1.5 Le titulaire d’AMM doit garantir que toute information relative à tout évènement indésirable susceptible d’être lié à au moins un des principes actifs de ses médicaments autorisés en Tunisie, lui soit notifiée par toutes les entreprises établies en dehors de la Tunisie et relevant de la même maison mère (groupe d’entreprises, bailleurs de licence…).
6.2 Rapports Spontanés :
Les titulaires d’AMM doivent rapporter au CNPV tous les rapports relatifs aux évènements indésirables survenus en Tunisie, qui leur sont notifiés spontanément par des professionnels de santé ou par des consommateurs.
6.3 Rapports Sollicités :
Les titulaires d’AMM doivent rapporter au CNPV et à la DPM tous les évènements indésirables survenus, en Tunisie, lors d’études post-autorisation (observationnelles), programme de support aux patients, études de marché,…etc
6.4 Rapports de cas publiés dans les publications médicales et scientifiques :
Le titulaire d’AMM doit réaliser une surveillance de la littérature scientifique et des bases de données de référence dans le but d'identifier et enregistrer les observations relatives aux évènements indésirables associés à l'utilisation du ou des principe(s) actif(s) de ces médicaments ou produits et déclarer ces observations.
6.5 Evènements indésirables associés à un défaut de qualité ou à un médicament contrefait :
Lorsqu’un sur une suspicion d’effet indésirable est associé à une suspicion de ou un défaut de qualité d’un médicament, un de sécurité de cas individuel.(ICSR) valide doit être rapporté.
6.6 Présomption de transmission d’un agent infectieux par le biais d’un médicament :
Aux fins de notification, toute présomption de transmission d’un agent infectieux par le biais d’un médicament doit être considérée comme étant un évènement indésirable grave et, à ce titre, doit être notifiée dans un délai de 15 jours.
6.7 Situations particulières :
6.7.1 Utilisation d’un médicament pendant la grossesse ou l’allaitement :
6.7.1.1 Les rapports relatifs à une éventuelle exposition de l’embryon ou du fœtus à des médicaments, soit à travers l’exposition de la mère ou transmission d’un médicament via le sperme du père exposé, doivent faire l’ de suivi afin de collecter toutes les informations relatives au terme de la grossesse et au développement du nouveau-né.
6.7.1.2 Les cas individuels avec des résultats anormaux associés à la prise d’un médicament pendant la grossesse sont classés comme graves et doivent être rapportés. Ceci concerne essentiellement les:
- Rapports sur les anomalies congénitales ou les retards de développement chez le fœtus ou le nouveau-né,
- Rapports sur les morts fœtales et les fausses couches,
- Rapports sur les évènements indésirables observés chez le nouveau-né qui sont classés comme graves.
6.7.1.3 Les évènements indésirables pouvant se manifester chez les nouveau-nés suite à l’exposition à un médicament par voie d’allaitement doivent être rapportés (dans des délais variables selon leurs gravités)
6.7.2 Utilisation d’un médicament chez les enfants ou les sujets âgés :
Des efforts raisonnables doivent être déployés en vue d’obtenir et de soumettre l’âge ou le groupe d’âge du patient lorsqu’un cas est rapporté par un professionnel de santé ou par le patient lui-même, afin d’être en mesure d’identifier les éventuels signaux de sécurité spécifiques à une population particulière.
6.7.3 Rapports concernant les overdoses, les abus, l’usage impropre, l’utilisation « off-label » (hors AMM) et les erreurs de prescription :
Les rapports concernant les overdoses, les abus, l’usage impropre, l’utilisation hors AMM, les erreurs de prescription ou encore l’exposition, les omissions, l’automédication, les erreurs de médication ou l’exposition en à la profession, sans évènements indésirables associés, ne doivent pas être rapportés en tant que ICSRs. Ils doivent être pris en considération dans les PSURs, le cas échéant. Dans le cas où ces rapports présentent des problématiques de sécurité pouvant avoir un impact sur le bénéfice-risque du médicament, ils doivent être notifiés au Centre National "Chalbi Belkahia "de Pharmacovigilance dans les plus brefs délais. Les rapports associés à des évènements indésirables doivent être notifiés.
6.7.4 Absence d’efficacité thérapeutique:
Les rapports concernant l’absence d’efficacité thérapeutique doivent être enregistrés et faire l’ de suivi si incomplets. Ils ne doivent pas faire l’ de notification, mais doivent être discutés dans les PSURs, le cas échéant.
6.8 Règles de de sécurité inhérentes aux essais cliniques interventionnelles et aux études post-autorisation :
6.8.1 Les règles de pharmacovigilance établies par cette directive ne s’appliquent pas aux médicaments expérimentaux et aux médicaments non expérimentaux utilisés dans le cadre d’essais cliniques.
6.8.2 Les exigences relatives à la pharmacovigilance des essais cliniques en Tunisie sont développées dans les textes réglementaires relatifs à l'expérimentation médicale ou scientifique des médicaments destinés à la médecine humaine.
6.8.3 Les études de sécurité ou d’efficacité post-autorisation exigées par les autorités de santé ou menées volontairement par les titulaires d’AMM peuvent revêtir la forme d’essais cliniques ou d’études non interventionnelles.
6.8.4 Seuls les ICSRs valides peuvent faire l’ de notifications. Tous les rapports d’évènements indésirables doivent d’abord être validés avant d’être notifiés au CNPV, afin de s’assurer que les critères minimaux nécessaires à la sont réunis (directive ICH-E2D), soit :
- Un ou plusieurs rapporteurs identifiables (source primaire) et qualifiés (médecin, pharmacien, autre professionnel de santé, avocat, consommateur ou tout autre professionnel), leurs noms, initiales ou adresses. Dans la mesure du possible, les détails de contact du ou des rapporteurs doivent être inscrits de sorte à permettre le suivi.
- Un patient identifiable caractérisé par ses initiales, son numéro d’identification, sa date de naissance, son âge ou groupe d’âge et son genre. Les informations doivent être aussi complètes que possible.
- Un ou plusieurs médicament(s) ou substance(s) suspecté(s).
- Un ou plusieurs évènements indésirables.
6.8.5 Modalités de des ICSR :
La des SUSARs et des ICSRs au CNPV est faite via l’adresse email suivante: [email protected].
6.8.6 Délais de notification :
- Les ICSRs valides nationaux graves, doivent être rapportés au CNPV par le titulaire d’AMM dans un délai de 15 jours à compter de la date de réception des rapports,
- Les ICSRs valides nationaux non graves, doivent être rapportés au CNPV par le titulaire d’AMM dans un délai de 90 jours à compter de la date de réception des rapports,
- Les ICSRs valides internationaux graves, doivent être inclus dans le PSUR.
7. périodique actualisé de sécurité (PSUR/PBRER) :
7.1 Les PSURs sont des documents de pharmacovigilance destinés à fournir une évaluation du bénéfice-risque d’un médicament. Ils doivent être soumis par le titulaire d’AMM pour tous les médicaments enregistrés en Tunisie, conformément à un délai imparti, durant la phase de post-autorisation.
7.2 Le format et le contenu du PSUR requis en Tunisie ainsi qu’en Europe et dans les pays Arabes sont ceux du PBRER (periodic benefit-riskévaluation report) décrit dans la ligne directive ICH-E2C (R2).
7.3 Dates et fréquence de soumission des PSUR/PBRERs :
Les PSURs doivent être soumis conformément à la « liste des dates de référence EU » adoptée dans la directive ICH-E2C (R2).
7.4 Calendrier de soumission de PSUR/PBRERs :
- Dans les 70 jours calendaires à compter de la date de clôture des données (jour 0) pour les PSUR/PBRERs couvrant des intervalles allant jusqu’à 12 mois (y compris les intervalles d’exactement 12 mois) et,
- Dans les 90 jours calendaires à compter de la date de clôture des données (jour 0) pour les PSUR/PBRERs couvrant des intervalles de plus de 12 mois.
7.4.1 Le délai de soumission des PSURs ad hoc exigé par les autorités de réglementation sera spécifié dans la demande. Sinon, les PSURs ad hoc devront être soumis dans les 90 jours calendaires à compter du « data lock point ».
7.4.2 Pour éviter la duplication d’efforts, une seule évaluation de PSUR/PBRERs sera effectuée pour les différents médicaments contenant un même principe actif.
7.5 Contenu du PSUR :
7.5.1 Les laboratoires étrangers sont tenus de préparer et de soumettre avec le PSUR/PBRER une annexe en langue française (dans le même délai).
Cette annexe doit contenir au minimum les informations suivantes:
- Un résumé du PSUR/PBRER,
- Une traduction de la section « les conclusions et les actions » du PSUR/PBRER.
7.5.2 Un PSUR abrégé, approprié aux médicaments génériques en Tunisie, peut être utilisé. La page de garde doit porter la mention "PSUR abrégé".
7.5.3 Les sections non requises pour les produits génériques dans le PSUR abrégé ne doivent pas être omises. Indiquer plutôt que ces sections ne s’appliquent pas aux génériques en faisant référence à la présente directive ICH-E2D.
8. Etudes de sécurité post-autorisation :
8.1 Une étude de sécurité post-autorisation (PASS) consiste en toute étude portant sur un médicament autorisé menée dans le but d’identifier, de caractériser ou de quantifier un risque de sécurité, de confirmer le profil de sécurité du médicament ou d’évaluer l’efficacité des mesures de gestion du risque.
Cette directive s’applique aux PASSs non interventionnelles instiguées, gérées ou financées par le titulaire d’AMM et menées en Tunisie.
8.2 Le titulaire d’AMM doit, en matière de PASSs non interventionnelles, veiller au respect de ses obligations en matière de pharmacovigilance relatives à l’étude et garantir que cette dernière puisse faire l’ d’audit, d’inspection et de vérification. Les évènements indésirables doivent être rapportés aux autorités sanitaires conformément aux dispositions du paragraphe n°6 susvisé. Les procédures de collecte, de gestion, y compris la révision par le titulaire d’AMM si approprié et de des évènements et ou effets indésirables doivent être mises en place et résumées dans le protocole de l’étude.
9. Gestion des signaux :
9.1 Processus de gestion des signaux :
L’ensemble des activités effectuées pour déterminer si, sur la base d’un examen des rapports de sécurité de cas individuel (ICSRs), des données agrégées provenant des études ou systèmes actifs de surveillance, de la littérature et d’autres sources de données, il existe de nouveaux risques associés au principe actif ou au médicament ou si des changements sont survenus sur les risques déjà connus.
9.2 Rôles et responsabilités du titulaire d’AMM :
Le titulaire d’AMM doit :
- surveiller les données de sa base de données,
- valider tout signal détecté,
- notifier par écrit, en tant que problématique de sécurité émergente, au Centre National "Chalbi Belkahia" de Pharmacovigilance et à la direction de la pharmacie et du médicament, toutes problématiques de sécurité associées à son activité de détection de signal pouvant avoir un impact sur le bénéfice/risque du médicament et/ou des implications sur la santé publique,
- collaborer avec le Centre National "Chalbi Belkahia" de Pharmacovigilance pour l’évaluation des signaux en lui fournissant des informations supplémentaires chaque fois que nécessaire,
- conserver une piste de vérification de ses activités de détection de signaux.
10. Surveillance renforcée :
10.1 Un statut de surveillance supplémentaire peut être attribué à un médicament au moment de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché (en particulier pour les médicaments contenant une nouvelle substance active et pour tous les médicaments biologiques) ou, dans certains cas, à des stades ultérieurs du cycle de vie du produit, lorsqu'un nouveau problème de sécurité a été identifié. La liste européenne est adoptée en Tunisie.
10.2 Ces médicaments doivent être facilement identifiables par un triangle équilatéral inversé de couleur noire au niveau du RCP et de la notice. Ce triangle sera accompagné d’une note explicative dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP). La même note sera également intégrée dans la notice.
Cette note explicative doit inciter les professionnels de santé et les patients à rapporter toutes les éventuelles réactions indésirables.
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