Arrêté du ministre de la santé du 6 juin 2020, relatif aux critères scientifiques justifiant la dispense des études de biodisponibilité dans le cadre de la bioéquivalence des médicaments génériques.
JORT numéro 2020-056
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Arrêté du ministre de la santé du 6 juin 2020, relatif aux critères scientifiques justifiant la dispense des études de biodisponibilité dans le cadre de la bioéquivalence des médicaments génériques.
Le ministre de la santé,
Vu la Constitution,
Vu la n° 69-54 du 26 juillet 1969, portant réglementation des substances vénéneuses, telle que modifiée et complétée par la loi n° 2009-30 du 9 juin 2009,
Vu la n° 73-55 du 3 août 1973, organisant les professions pharmaceutiques, ensemble les textes qui l'ont modifiée ou complétée et notamment la n° 2010-30 du 7 juin 2010,
Vu la n° 85-91 du 22 novembre 1985, réglementant la fabrication et l'enregistrement des médicaments destinés à la médecine humaine, telle que modifiée par la 99-73 du 26 juillet 1999,
Vu le décret n° 90-1400 du 3 septembre 1990, fixant les règles de bonne pratique de fabrication des médicaments destinés à la médecine humaine, le contrôle de leur qualité, leur conditionnement, leur étiquetage, leur dénomination, ainsi que la publicité y afférente,
Vu le décret n° 90-1401 du 3 septembre 1990, fixant les modalités de l'expérimentation médicale ou scientifique des médicaments destinés à la médecine humaine, ensemble les textes qui l’ont modifié ou complété et notamment le décret n° 2014-3657 du 3 octobre 2014,
Vu le décret Présidentiel n° 2020-19 du 27 février 2020, portant du Chef du et de ses membres,
Vu l'arrêté du ministre de la santé publique du 17 février 1987, fixant la composition et le fonctionnement de la d'agrément pour l'octroi d'une licence d'exploitation des établissements de fabrication des médicaments destinés à la médecine humaine, ensemble les textes qui l’ont modifié ou complété par l’arrêté du 11 novembre 2009,
Vu l’arrêté du ministre de la santé publique du 10 septembre 1996, fixant les modalités d'octroi d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain, son renouvellement et sa cession, tel que complété par l’arrêté du 24 août 2017,
Vu l’arrêté du ministre de la santé publique du 28 mai 2001, portant approbation du cahier des charges relatif à l'expérimentation médicale ou scientifique des médicaments destinés à la médecine humaine, tel que modifié et complété par l’arrêté du 1 juin 2015,
Vu l'arrêté du ministre de la santé publique du 15 octobre 2002, fixant la composition et le fonctionnement du comité technique des spécialités pharmaceutiques, en vue de l'autorisation de mise sur le marché, ensemble les textes qui l'ont modifié ou complété et notamment l’arrêté du 24 novembre 2010,
Vu l’arrêté du ministre de la santé publique du 18 novembre 2008, fixant les modalités de la substitution.
Arrête :
Article premier - Le présent arrêté fixe les critères scientifiques justifiant la dispense des études de biodisponibilité dans le cadre de la bioéquivalence des médicaments génériques.
Art. 2 - Au sens du présent arrêté, on entend par les termes suivants :
- La Bioéquivalence : La forte similitude de la biodisponibilité de deux produits pharmaceutiques de formes pharmaceutiques équivalentes provenant de la même dose molaire et qui sont peu susceptibles de produire des différences cliniques significatives en ce qui concerne les effets thérapeutiques, les effets indésirables ou les deux à la fois.
- La Biodisponibilité : La fraction de dose d’un médicament qui arrive dans la circulation générale sanguine ainsi que la vitesse avec laquelle elle y arrive. Elle est étudiée in vivo.
- La dispense des études de bioéquivalence : Un processus règlementaire d’approbation des médicaments lorsque le dossier est approuvé sur la base de preuves d’équivalence autres que les études d’équivalence in vivo.
- Le système de classification biopharmaceutique : Un cadre scientifique de classification des substances actives en fonction de leur solubilité aqueuse et de leur perméabilité intestinale. Lorsqu'il est combiné avec la dissolution du produit pharmaceutique et l'examen critique des excipients du produit pharmaceutique, il permet la dispense des études de bioéquivalence en prenant en compte les principaux facteurs qui régissent le taux et le degré d'absorption de la substance active des formes orales solides à libération immédiate : la composition en excipient, la dissolution, la solubilité et la perméabilité intestinale.
Art. 3 - Sont dispensés ou éligibles à la dispense des études de bioéquivalence, les médicaments répondant aux critères scientifiques dans les cas prévus à l’annexe I jointe au présent arrêté.
Art. 4 - Les critères d’éligibilité à la dispense de démonstration de la bioéquivalence fondée sur le système de classification biopharmaceutique sont fixés conformément à l’annexe II jointe au présent arrêté.
Art. 5 - Toute demande d'autorisation de mise sur le marché d'une spécialité pharmaceutique présentée comme générique d’une spécialité de référence, à l’exception des cas visés au premier paragraphe de l’annexe I jointe au présent arrêté, doit comporter, parmi les pièces constituant le dossier de la demande d'autorisation de mise sur le marché, une ou des études de bioéquivalence ou une demande de dispense desdites études.
L’étude de la demande d'autorisation de mise sur le marché s’effectue conformément à la législation et la règlementation en vigueur et notamment la n° 85-91 du 22 novembre 1985 et l’arrêté du ministre de la santé publique du 10 septembre 1996 susvisés. L’autorisation n’est octroyée qu’après l’évaluation et l’approbation des études de bioéquivalence par l’autorité compétente du ministère de la santé et, le cas échéant, après une visite d’inspection du centre de bioéquivalence concerné, par les services d’inspection pharmaceutique et d’inspection médicale et en participation d’experts dans le domaine de la bioéquivalence exerçant aux structures publiques relevant du ministère de la santé.
Art. 6 - Pour les demandes déposées avant la publication du présent arrêté au Journal de la République tunisienne et n’ayant pas encore obtenu l’autorisation de mise sur le marché, ladite autorisation peut, à titre exceptionnel, leur être accordée, après examen du dossier conformément à la règlementation en vigueur et notamment l’arrêté du ministre de la santé publique du 10 septembre 1996 susvisé, malgré l’absence d’étude de bioéquivalence. Toutefois, le titulaire de ladite autorisation est tenu de fournir, dans un délai ne dépassant pas le 31 juillet 2021, l’étude de bioéquivalence dûment validée. A défaut de présentation de l’étude demandée dans le délai fixé, il est procédé à une mise en demeure adressée de l’intéressé par lettre recommandée avec de réception en lui accordant un délai de quatre vingt dix (90) jours pour la régularisation de la situation. Tout manquement aux dispositions susmentionnées entraine le retrait de l’autorisation de mise sur le marché.
Les dispositions prévues à l’alinéa premier du présent article ne sont pas applicables aux demandes portant sur les médicaments:
- à libération prolongée,
- à marge thérapeutique étroite,
- ayant un effet immunosuppresseur,
- correspondant à un premier générique d’une spécialité et aux génériques qui le suivent.
Art. 7 - Le présent arrêté est publié au Journal de la République tunisienne.
Tunis, le 6 juin 2020.
Le ministre de la santé
Abdellatif El Mekki
Vu
Le Chef du
Elyes Fakhfakh
Annexe I
Les médicaments dispensés ou éligibles à la dispense des études de bioéquivalence
1) Sont dispensés des études de bioéquivalence, les médicaments répondant aux critères scientifiques suivants :
a) Les préparations parentérales sous forme de solutions aqueuses contenant la même substance active à la même concentration que le médicament de référence et avec les mêmes excipients ou des excipients similaires et à des concentrations comparables à celles du médicament de référence.
Les mêmes principes sont applicables pour les solutions huileuses parentérales dans le cas où le même véhicule huileux est utilisé.
b) Les solutions à usage oral (tels que les sirops, les solutions alcooliques ou les teintures), contenant la substance active à la même concentration que le médicament de référence, ainsi que les mêmes excipients à des concentrations comparables.
c) Les médicaments sous forme de poudres pour solutions à reconstituer et dont la solution qui en résulte répond au critère a) ou b) ci-dessus.
d) Les gaz médicaux.
e) Les médicaments à usage auriculaire ou ophtalmique sous forme de solutions aqueuses contenant la même substance active à la même concentration et les mêmes excipients à des concentrations comparables.
f) Les médicaments à usage topique préparés sous forme de solutions aqueuses et contenant la même substance active à la même concentration et les mêmes excipients à des concentrations comparables.
g) Les médicaments sous forme de solutions aqueuses pour inhalation par nébuliseur ou des gouttes nasales, destinés à être administrés par un dispositif identique et contenant la même substance active à la même concentration et les mêmes excipients à des concentrations comparables.
h) Les cas de duplication du dossier d’autorisation de mise sur le marché d’une spécialité enregistrée en Tunisie ou une spécialité ayant fait l’ d’une étude de bioéquivalence validée par le ministère de la santé sans changement de la formule, du fabricant du principe actif, du site et du procédé de fabrication du produit fini.
i) Les cas d’une extension de présentation pour un dosage d'un médicament de même forme pharmaceutique ayant fait l’ d’une autorisation de mise sur le marché en Tunisie.
Dans les cas prévus aux points (b), (c), (e), (f) et (g) susvisés, il revient au demandeur de démontrer que les excipients dans le médicament équivalent sont identiques à ceux du médicament de référence et à des concentrations comparables ou, le cas échéant, que la différence observée au niveau des excipients n’influe pas sur la biodisponibilité, l’innocuité et/ou l’efficacité du médicament.
Dans le cas où le demandeur ne peut fournir ces informations et/ où l’autorité règlementaire compétente n’a pas accès aux données pertinentes, il revient au demandeur de faire les études nécessaires pour démontrer que les différences d’excipients ou de dispositifs n’affectent pas la biodisponibilité, l’innocuité et/ou l’efficacité du médicament.
Les autorités règlementaires se préservent le droit de demander des études complémentaires quand elles les jugent nécessaires.
2) Peuvent être éligibles à la dispense des études de bioéquivalence sur la base d’études d’équivalence in vitro, les médicaments génériques de forme solide à libération immédiate et à action systémique destinés à être administrés par voie orale dans les situations suivantes :
a) En se basant sur les caractéristiques de la solubilité en milieu aqueux et de la perméabilité intestinale du médicament concerné selon la classification Biopharmaceutique conformément aux conditions d’éligibilité prévues en annexe II.
b) Les cas de dosages supplémentaires d'un médicament ayant fait l’ d’une autorisation de mise sur le marché ou d’une étude de bioéquivalence pour au minimum un dosage à condition qu’il s’agisse de formulations de compositions proportionnellement similaires, de pharmacocinétique linéaire et fabriquées sur le même site et avec le même procédé de fabrication.
c) Les spécialités disposant d’une étude de bioéquivalence fournie par le bailleur de licence et faisant l’ d’un de fabrication en sous licence entre ce dernier et le fabricant local.
d) Certains cas de modifications réalisées sur un médicament ayant une autorisation de mise sur le marché et qui n’ont pas d’impact sur sa biodisponibilité.
Annexe II
Critères d’éligibilité à la dispense de démonstration de la bioéquivalence fondée sur le système de classification biopharmaceutique
Selon le système de classification biopharmaceutique, les substances pharmaceutiques sont classées en fonction de leur solubilité et de leur perméabilité dans l’une des classes suivantes :
• Classe I : solubilité élevée, perméabilité élevée,
• Classe II : faible solubilité, perméabilité élevée,
• Classe III : solubilité élevée, faible perméabilité,
• Classe IV : faible solubilité, faible perméabilité.
Pour bénéficier de la procédure de dispense des études de bioéquivalence, le produit testé doit répondre à toutes les conditions énumérées ci-après aussi bien en ce qui concerne la substance active que le produit fini :
1. La substance active du produit testé :
- doit être identique à celle du produit de référence. Si les deux substances contiennent des sels différents, la procédure de dispense n’est applicable que si les deux formes appartiennent à la classe I et qu’elle n’est pas applicable lorsque le produit testé contient un ester, un éther, un isomère, un mélange d'isomères, de complexes ou de dérivés d'une substance active différents par au produit de référence, étant donné que ces changements peuvent conduire à une différence de la biodisponibilité non déductible par les moyens utilisés dans le concept de la classification biopharmaceutique.
- n’est pas considérée comme un médicament à marge thérapeutique étroite.
- appartient à la classe I ou III selon le système de classification biopharmaceutique (dose unitaire thérapeutique maximale soluble dans 250 ml de solution aqueuse dont le pH se situe entre 1,2 et 6,8 et au pka).
2. Le produit fini :
Il doit répondre aux exigences suivantes :
- Le produit testé contient une substance active de la classe I ou III selon le système de classification biopharmaceutique identique au produit de référence.
- Le produit testé est un médicament solide, à libération immédiate, administré par voie orale, sans absorption buccale ou sublinguale, à action systémique.
- La dose revendiquée est identique à celle du produit de référence.
- La composition du médicament testé doit avoir les caractéristiques suivantes :
a. En règle générale, l'utilisation des mêmes excipients en quantité similaire est recommandée.
b. Dans le cas de médicament de la classe I : les excipients qui pourraient affecter la biodisponibilité (exemple : mannitol, sorbitol, lauryl sulfate de sodium ou surfactants) doivent être qualitativement identiques et quantitativement similaires à ceux du produit de référence.
c. Dans le cas des médicaments de la classe III :
- Les excipients qui pourraient affecter la biodisponibilité doivent être identiques qualitativement et quantitativement à ceux du produit de référence.
- Les autres excipients doivent être identiques sur le plan qualitatif et, comparables sur le plan quantitatif à ceux employés dans le produit de référence.
Les résultats des études de dissolution comparatives du produit testé par au produit de référence doivent être conformes aux critères d’acceptation définis au niveau du paragraphe relatif aux critères d’acceptation indiqués ci-dessous.
3. Les études de la dissolution in vitro :
Des épreuves in vitro de dissolution comparatives doivent être réalisées sur au moins deux lots du produit testé et du produit de référence selon les conditions suivantes :
a- Conditions opératoires :
- Quantité : Au moins 12 unités par lot et par pH.
- Méthode : Appareil à panier ou à palette.
- Agitation : Appareil à panier à 100 tours par minute (tr/min) ou appareil à palette à 50 tr/min (si une conicité se manifeste pour le produit à l'essai et le produit de référence, on peut augmenter la vitesse à 75 tr/min, par exemple. Cependant, il faut aussi consigner les résultats obtenus avec une vitesse plus faible).
- Milieu de dissolution : Tampons aqueux à pH = 1,2,4,5 et 6,8.
- Volume du milieu : ? 900 ml.
- Temps d'échantillonnage : par exemple : 5, 10, 15, 20, 30, 45 et 60 minutes.
- Température du milieu : 37 ± 1°C.
b- Autres exigences :
- Les épreuves de dissolution doivent être réalisées au moyen de méthodes et de techniques entièrement validées.
- Il faut veiller à ce que le pH du milieu soit maintenu tout au long de chaque épreuve.
- Pour éviter que la dissolution continue après le prélèvement, filtrer les échantillons dès leur prélèvement.
- Des épreuves additionnelles peuvent se révéler nécessaires au pH de la gamme physiologique (1,2 à 6,8) auquel le médicament présente une solubilité minimale.
- On peut utiliser du liquide gastrique simulé, sans enzymes, au lieu du tampon à pH 1,2 (ou du HCl à 0,1 N) et, de la même façon, du liquide intestinal simulé, sans enzymes, au lieu du tampon à pH 6,8.
- Aucun surfactant ne doit être utilisé dans une épreuve de dissolution dans le cadre d'une demande de dispense de démonstration de bioéquivalence, fondée sur le système de classification biopharmaceutique. L'utilisation d'enzymes peut être justifiée lorsqu'on compare des capsules de gélatine ou des comprimés enrobés de gélatine.
- On peut estimer le facteur de similarité (f2) à l'aide des valeurs moyennes de dissolution. Si l'on utilise les données moyennes, le coefficient de variation au premier temps d'échantillonnage ne doit pas dépasser 20 %, ni plus de 10 % aux autres temps d'échantillonnage.
- Un minimum de trois points, le point zéro étant exclu, est nécessaire pour le calcul de f2.
f2 = 50 LOG {[1+1/n ?nt=1 (Rt – Tt )2]–0.5 × 100}où :
n : nombre de points de prélèvement,
Rt : Proportion moyenne de substance active dissoute pour le produit de référence à l’instant t,
Tt : Proportion moyenne de la substance active dissoute pour le produit test à l’instant t.
c- Critères d'acceptation :
Les résultats des études de dissolution comparatives du produit testé par au produit de référence doivent être conformes aux critères suivants :
* Pour les médicaments classe I
La dissolution in vitro du produit testé et du produit de référence, dans les conditions définies, doit être soit :
- Très rapide (dissolution > 85 % en un temps T ?15 minutes) : dans ce cas les profils de dissolution sont considérés d’emblée comme similaires et le calcul du facteur de similarité f2 n’est pas nécessaire.
- D’une rapidité similaire (dissolution > 85 % en un temps T ? 30 minutes) : dans ce cas les profils de dissolution ne sont considérés comme similaires que si la valeur du facteur de similarité f2 est comprise ente 50 et 100.
* Pour les médicaments classe III
La dissolution in vitro du produit testé et du produit de référence, dans les conditions définies, doit être très rapide (dissolution > 85 % en un temps ?15 minutes).
Le ministre de la santé,
Vu la Constitution,
Vu la n° 69-54 du 26 juillet 1969, portant réglementation des substances vénéneuses, telle que modifiée et complétée par la loi n° 2009-30 du 9 juin 2009,
Vu la n° 73-55 du 3 août 1973, organisant les professions pharmaceutiques, ensemble les textes qui l'ont modifiée ou complétée et notamment la n° 2010-30 du 7 juin 2010,
Vu la n° 85-91 du 22 novembre 1985, réglementant la fabrication et l'enregistrement des médicaments destinés à la médecine humaine, telle que modifiée par la 99-73 du 26 juillet 1999,
Vu le décret n° 90-1400 du 3 septembre 1990, fixant les règles de bonne pratique de fabrication des médicaments destinés à la médecine humaine, le contrôle de leur qualité, leur conditionnement, leur étiquetage, leur dénomination, ainsi que la publicité y afférente,
Vu le décret n° 90-1401 du 3 septembre 1990, fixant les modalités de l'expérimentation médicale ou scientifique des médicaments destinés à la médecine humaine, ensemble les textes qui l’ont modifié ou complété et notamment le décret n° 2014-3657 du 3 octobre 2014,
Vu le décret Présidentiel n° 2020-19 du 27 février 2020, portant du Chef du et de ses membres,
Vu l'arrêté du ministre de la santé publique du 17 février 1987, fixant la composition et le fonctionnement de la d'agrément pour l'octroi d'une licence d'exploitation des établissements de fabrication des médicaments destinés à la médecine humaine, ensemble les textes qui l’ont modifié ou complété par l’arrêté du 11 novembre 2009,
Vu l’arrêté du ministre de la santé publique du 10 septembre 1996, fixant les modalités d'octroi d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain, son renouvellement et sa cession, tel que complété par l’arrêté du 24 août 2017,
Vu l’arrêté du ministre de la santé publique du 28 mai 2001, portant approbation du cahier des charges relatif à l'expérimentation médicale ou scientifique des médicaments destinés à la médecine humaine, tel que modifié et complété par l’arrêté du 1 juin 2015,
Vu l'arrêté du ministre de la santé publique du 15 octobre 2002, fixant la composition et le fonctionnement du comité technique des spécialités pharmaceutiques, en vue de l'autorisation de mise sur le marché, ensemble les textes qui l'ont modifié ou complété et notamment l’arrêté du 24 novembre 2010,
Vu l’arrêté du ministre de la santé publique du 18 novembre 2008, fixant les modalités de la substitution.
Arrête :
Article premier - Le présent arrêté fixe les critères scientifiques justifiant la dispense des études de biodisponibilité dans le cadre de la bioéquivalence des médicaments génériques.
Art. 2 - Au sens du présent arrêté, on entend par les termes suivants :
- La Bioéquivalence : La forte similitude de la biodisponibilité de deux produits pharmaceutiques de formes pharmaceutiques équivalentes provenant de la même dose molaire et qui sont peu susceptibles de produire des différences cliniques significatives en ce qui concerne les effets thérapeutiques, les effets indésirables ou les deux à la fois.
- La Biodisponibilité : La fraction de dose d’un médicament qui arrive dans la circulation générale sanguine ainsi que la vitesse avec laquelle elle y arrive. Elle est étudiée in vivo.
- La dispense des études de bioéquivalence : Un processus règlementaire d’approbation des médicaments lorsque le dossier est approuvé sur la base de preuves d’équivalence autres que les études d’équivalence in vivo.
- Le système de classification biopharmaceutique : Un cadre scientifique de classification des substances actives en fonction de leur solubilité aqueuse et de leur perméabilité intestinale. Lorsqu'il est combiné avec la dissolution du produit pharmaceutique et l'examen critique des excipients du produit pharmaceutique, il permet la dispense des études de bioéquivalence en prenant en compte les principaux facteurs qui régissent le taux et le degré d'absorption de la substance active des formes orales solides à libération immédiate : la composition en excipient, la dissolution, la solubilité et la perméabilité intestinale.
Art. 3 - Sont dispensés ou éligibles à la dispense des études de bioéquivalence, les médicaments répondant aux critères scientifiques dans les cas prévus à l’annexe I jointe au présent arrêté.
Art. 4 - Les critères d’éligibilité à la dispense de démonstration de la bioéquivalence fondée sur le système de classification biopharmaceutique sont fixés conformément à l’annexe II jointe au présent arrêté.
Art. 5 - Toute demande d'autorisation de mise sur le marché d'une spécialité pharmaceutique présentée comme générique d’une spécialité de référence, à l’exception des cas visés au premier paragraphe de l’annexe I jointe au présent arrêté, doit comporter, parmi les pièces constituant le dossier de la demande d'autorisation de mise sur le marché, une ou des études de bioéquivalence ou une demande de dispense desdites études.
L’étude de la demande d'autorisation de mise sur le marché s’effectue conformément à la législation et la règlementation en vigueur et notamment la n° 85-91 du 22 novembre 1985 et l’arrêté du ministre de la santé publique du 10 septembre 1996 susvisés. L’autorisation n’est octroyée qu’après l’évaluation et l’approbation des études de bioéquivalence par l’autorité compétente du ministère de la santé et, le cas échéant, après une visite d’inspection du centre de bioéquivalence concerné, par les services d’inspection pharmaceutique et d’inspection médicale et en participation d’experts dans le domaine de la bioéquivalence exerçant aux structures publiques relevant du ministère de la santé.
Art. 6 - Pour les demandes déposées avant la publication du présent arrêté au Journal de la République tunisienne et n’ayant pas encore obtenu l’autorisation de mise sur le marché, ladite autorisation peut, à titre exceptionnel, leur être accordée, après examen du dossier conformément à la règlementation en vigueur et notamment l’arrêté du ministre de la santé publique du 10 septembre 1996 susvisé, malgré l’absence d’étude de bioéquivalence. Toutefois, le titulaire de ladite autorisation est tenu de fournir, dans un délai ne dépassant pas le 31 juillet 2021, l’étude de bioéquivalence dûment validée. A défaut de présentation de l’étude demandée dans le délai fixé, il est procédé à une mise en demeure adressée de l’intéressé par lettre recommandée avec de réception en lui accordant un délai de quatre vingt dix (90) jours pour la régularisation de la situation. Tout manquement aux dispositions susmentionnées entraine le retrait de l’autorisation de mise sur le marché.
Les dispositions prévues à l’alinéa premier du présent article ne sont pas applicables aux demandes portant sur les médicaments:
- à libération prolongée,
- à marge thérapeutique étroite,
- ayant un effet immunosuppresseur,
- correspondant à un premier générique d’une spécialité et aux génériques qui le suivent.
Art. 7 - Le présent arrêté est publié au Journal de la République tunisienne.
Tunis, le 6 juin 2020.
Le ministre de la santé
Abdellatif El Mekki
Vu
Le Chef du
Elyes Fakhfakh
Annexe I
Les médicaments dispensés ou éligibles à la dispense des études de bioéquivalence
1) Sont dispensés des études de bioéquivalence, les médicaments répondant aux critères scientifiques suivants :
a) Les préparations parentérales sous forme de solutions aqueuses contenant la même substance active à la même concentration que le médicament de référence et avec les mêmes excipients ou des excipients similaires et à des concentrations comparables à celles du médicament de référence.
Les mêmes principes sont applicables pour les solutions huileuses parentérales dans le cas où le même véhicule huileux est utilisé.
b) Les solutions à usage oral (tels que les sirops, les solutions alcooliques ou les teintures), contenant la substance active à la même concentration que le médicament de référence, ainsi que les mêmes excipients à des concentrations comparables.
c) Les médicaments sous forme de poudres pour solutions à reconstituer et dont la solution qui en résulte répond au critère a) ou b) ci-dessus.
d) Les gaz médicaux.
e) Les médicaments à usage auriculaire ou ophtalmique sous forme de solutions aqueuses contenant la même substance active à la même concentration et les mêmes excipients à des concentrations comparables.
f) Les médicaments à usage topique préparés sous forme de solutions aqueuses et contenant la même substance active à la même concentration et les mêmes excipients à des concentrations comparables.
g) Les médicaments sous forme de solutions aqueuses pour inhalation par nébuliseur ou des gouttes nasales, destinés à être administrés par un dispositif identique et contenant la même substance active à la même concentration et les mêmes excipients à des concentrations comparables.
h) Les cas de duplication du dossier d’autorisation de mise sur le marché d’une spécialité enregistrée en Tunisie ou une spécialité ayant fait l’ d’une étude de bioéquivalence validée par le ministère de la santé sans changement de la formule, du fabricant du principe actif, du site et du procédé de fabrication du produit fini.
i) Les cas d’une extension de présentation pour un dosage d'un médicament de même forme pharmaceutique ayant fait l’ d’une autorisation de mise sur le marché en Tunisie.
Dans les cas prévus aux points (b), (c), (e), (f) et (g) susvisés, il revient au demandeur de démontrer que les excipients dans le médicament équivalent sont identiques à ceux du médicament de référence et à des concentrations comparables ou, le cas échéant, que la différence observée au niveau des excipients n’influe pas sur la biodisponibilité, l’innocuité et/ou l’efficacité du médicament.
Dans le cas où le demandeur ne peut fournir ces informations et/ où l’autorité règlementaire compétente n’a pas accès aux données pertinentes, il revient au demandeur de faire les études nécessaires pour démontrer que les différences d’excipients ou de dispositifs n’affectent pas la biodisponibilité, l’innocuité et/ou l’efficacité du médicament.
Les autorités règlementaires se préservent le droit de demander des études complémentaires quand elles les jugent nécessaires.
2) Peuvent être éligibles à la dispense des études de bioéquivalence sur la base d’études d’équivalence in vitro, les médicaments génériques de forme solide à libération immédiate et à action systémique destinés à être administrés par voie orale dans les situations suivantes :
a) En se basant sur les caractéristiques de la solubilité en milieu aqueux et de la perméabilité intestinale du médicament concerné selon la classification Biopharmaceutique conformément aux conditions d’éligibilité prévues en annexe II.
b) Les cas de dosages supplémentaires d'un médicament ayant fait l’ d’une autorisation de mise sur le marché ou d’une étude de bioéquivalence pour au minimum un dosage à condition qu’il s’agisse de formulations de compositions proportionnellement similaires, de pharmacocinétique linéaire et fabriquées sur le même site et avec le même procédé de fabrication.
c) Les spécialités disposant d’une étude de bioéquivalence fournie par le bailleur de licence et faisant l’ d’un de fabrication en sous licence entre ce dernier et le fabricant local.
d) Certains cas de modifications réalisées sur un médicament ayant une autorisation de mise sur le marché et qui n’ont pas d’impact sur sa biodisponibilité.
Annexe II
Critères d’éligibilité à la dispense de démonstration de la bioéquivalence fondée sur le système de classification biopharmaceutique
Selon le système de classification biopharmaceutique, les substances pharmaceutiques sont classées en fonction de leur solubilité et de leur perméabilité dans l’une des classes suivantes :
• Classe I : solubilité élevée, perméabilité élevée,
• Classe II : faible solubilité, perméabilité élevée,
• Classe III : solubilité élevée, faible perméabilité,
• Classe IV : faible solubilité, faible perméabilité.
Pour bénéficier de la procédure de dispense des études de bioéquivalence, le produit testé doit répondre à toutes les conditions énumérées ci-après aussi bien en ce qui concerne la substance active que le produit fini :
1. La substance active du produit testé :
- doit être identique à celle du produit de référence. Si les deux substances contiennent des sels différents, la procédure de dispense n’est applicable que si les deux formes appartiennent à la classe I et qu’elle n’est pas applicable lorsque le produit testé contient un ester, un éther, un isomère, un mélange d'isomères, de complexes ou de dérivés d'une substance active différents par au produit de référence, étant donné que ces changements peuvent conduire à une différence de la biodisponibilité non déductible par les moyens utilisés dans le concept de la classification biopharmaceutique.
- n’est pas considérée comme un médicament à marge thérapeutique étroite.
- appartient à la classe I ou III selon le système de classification biopharmaceutique (dose unitaire thérapeutique maximale soluble dans 250 ml de solution aqueuse dont le pH se situe entre 1,2 et 6,8 et au pka).
2. Le produit fini :
Il doit répondre aux exigences suivantes :
- Le produit testé contient une substance active de la classe I ou III selon le système de classification biopharmaceutique identique au produit de référence.
- Le produit testé est un médicament solide, à libération immédiate, administré par voie orale, sans absorption buccale ou sublinguale, à action systémique.
- La dose revendiquée est identique à celle du produit de référence.
- La composition du médicament testé doit avoir les caractéristiques suivantes :
a. En règle générale, l'utilisation des mêmes excipients en quantité similaire est recommandée.
b. Dans le cas de médicament de la classe I : les excipients qui pourraient affecter la biodisponibilité (exemple : mannitol, sorbitol, lauryl sulfate de sodium ou surfactants) doivent être qualitativement identiques et quantitativement similaires à ceux du produit de référence.
c. Dans le cas des médicaments de la classe III :
- Les excipients qui pourraient affecter la biodisponibilité doivent être identiques qualitativement et quantitativement à ceux du produit de référence.
- Les autres excipients doivent être identiques sur le plan qualitatif et, comparables sur le plan quantitatif à ceux employés dans le produit de référence.
Les résultats des études de dissolution comparatives du produit testé par au produit de référence doivent être conformes aux critères d’acceptation définis au niveau du paragraphe relatif aux critères d’acceptation indiqués ci-dessous.
3. Les études de la dissolution in vitro :
Des épreuves in vitro de dissolution comparatives doivent être réalisées sur au moins deux lots du produit testé et du produit de référence selon les conditions suivantes :
a- Conditions opératoires :
- Quantité : Au moins 12 unités par lot et par pH.
- Méthode : Appareil à panier ou à palette.
- Agitation : Appareil à panier à 100 tours par minute (tr/min) ou appareil à palette à 50 tr/min (si une conicité se manifeste pour le produit à l'essai et le produit de référence, on peut augmenter la vitesse à 75 tr/min, par exemple. Cependant, il faut aussi consigner les résultats obtenus avec une vitesse plus faible).
- Milieu de dissolution : Tampons aqueux à pH = 1,2,4,5 et 6,8.
- Volume du milieu : ? 900 ml.
- Temps d'échantillonnage : par exemple : 5, 10, 15, 20, 30, 45 et 60 minutes.
- Température du milieu : 37 ± 1°C.
b- Autres exigences :
- Les épreuves de dissolution doivent être réalisées au moyen de méthodes et de techniques entièrement validées.
- Il faut veiller à ce que le pH du milieu soit maintenu tout au long de chaque épreuve.
- Pour éviter que la dissolution continue après le prélèvement, filtrer les échantillons dès leur prélèvement.
- Des épreuves additionnelles peuvent se révéler nécessaires au pH de la gamme physiologique (1,2 à 6,8) auquel le médicament présente une solubilité minimale.
- On peut utiliser du liquide gastrique simulé, sans enzymes, au lieu du tampon à pH 1,2 (ou du HCl à 0,1 N) et, de la même façon, du liquide intestinal simulé, sans enzymes, au lieu du tampon à pH 6,8.
- Aucun surfactant ne doit être utilisé dans une épreuve de dissolution dans le cadre d'une demande de dispense de démonstration de bioéquivalence, fondée sur le système de classification biopharmaceutique. L'utilisation d'enzymes peut être justifiée lorsqu'on compare des capsules de gélatine ou des comprimés enrobés de gélatine.
- On peut estimer le facteur de similarité (f2) à l'aide des valeurs moyennes de dissolution. Si l'on utilise les données moyennes, le coefficient de variation au premier temps d'échantillonnage ne doit pas dépasser 20 %, ni plus de 10 % aux autres temps d'échantillonnage.
- Un minimum de trois points, le point zéro étant exclu, est nécessaire pour le calcul de f2.
f2 = 50 LOG {[1+1/n ?nt=1 (Rt – Tt )2]–0.5 × 100}où :
n : nombre de points de prélèvement,
Rt : Proportion moyenne de substance active dissoute pour le produit de référence à l’instant t,
Tt : Proportion moyenne de la substance active dissoute pour le produit test à l’instant t.
c- Critères d'acceptation :
Les résultats des études de dissolution comparatives du produit testé par au produit de référence doivent être conformes aux critères suivants :
* Pour les médicaments classe I
La dissolution in vitro du produit testé et du produit de référence, dans les conditions définies, doit être soit :
- Très rapide (dissolution > 85 % en un temps T ?15 minutes) : dans ce cas les profils de dissolution sont considérés d’emblée comme similaires et le calcul du facteur de similarité f2 n’est pas nécessaire.
- D’une rapidité similaire (dissolution > 85 % en un temps T ? 30 minutes) : dans ce cas les profils de dissolution ne sont considérés comme similaires que si la valeur du facteur de similarité f2 est comprise ente 50 et 100.
* Pour les médicaments classe III
La dissolution in vitro du produit testé et du produit de référence, dans les conditions définies, doit être très rapide (dissolution > 85 % en un temps ?15 minutes).
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